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• Chemische KlasseDissoziatives Anästhetikum
• IUPAC-NameN-Ethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanamin-Hydrochlorid
• CAS-Nummer: 1797121-52-8
• MolekülformelC15H23NO·ClH

Methoden

Die Synthese von 3-Methoxy-PCE beinhaltet typischerweise die Reaktion von 3-Methoxyphenylacetonitril mit Ethylamin in Gegenwart eines Reduktionsmittels. Das Verfahren kann für den Einsatz in forensischen Laboratorien und von Chemikern, die im Graubereich tätig sind, angepasst werden.

Technische Details

Die von Geneste et al. beschriebene Ursprungssynthese wurde optimiert, um die Herstellung von 3-Methoxy-PCE innerhalb weniger Tage unter Verwendung von Standardlaborreagenzien und Lösungsmitteln in Hochleistungsflüssigchromatographie-Qualität zu ermöglichen. Die modifizierten Methoden umfassen verschiedene Reinigungsschritte, um hohe Ausbeuten und Reinheitsgrade sicherzustellen, die für Forschungsanwendungen geeignet sind.  .

Struktur

Die Molekülstruktur von 3-Methoxy-PCE weist einen Cyclohexanring auf, der mit einer Ethylamingruppe und einer Methoxyphenylgruppe substituiert ist. Diese Konfiguration ist von entscheidender Bedeutung für seine pharmakologische Aktivität.

Daten

• Molekulargewicht: 269,81 g/mol
• Schmelzpunktca. 204 °C
• Siedepunktca. 381 °C

Die Strukturformel lässt sich wie folgt ausdrücken:

Reaktionen

3-Methoxy-PCE unterliegt verschiedenen für Amine und Ether typischen chemischen Reaktionen, einschließlich Oxidation und Hydrolyse. Die Reaktivität der Verbindung lässt sich auf das Vorhandensein der Methoxygruppe zurückführen, die an elektrophilen aromatischen Substitutionsreaktionen teilnehmen kann.

Technische Details

Analytische Methoden wie die Flüssigchromatographie gekoppelt mit Massenspektrometrie wurden eingesetzt, um die Metaboliten zu untersuchen, die aus dem Metabolismus von 3-Methoxy-PCE entstehen. Diese Studien haben mehrere Phase-I- und Phase-II-Metaboliten identifiziert, die aus Hydroxylierungs-, O-Demethylierungs- und Glucuronidierungsprozessen resultieren.  .

Prozess

Der Wirkungsmechanismus von 3-Methoxy-PCE umfasst in erster Linie eine Antagonisierung am N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor im zentralen Nervensystem. Diese Wirkung führt zu dissoziativen Effekten, die denen ähneln, die bei anderen Verbindungen wie Phencyclidin und Ketamin beobachtet werden.

Daten

Pharmakologische Studien zeigen, dass 3-Methoxy-PCE eine signifikante Bindungsaffinität an NMDA-Rezeptoren aufweist, mit einem berichteten KiKi​ Wert, der seine Potenz zur Hemmung der Rezeptoraktivität anzeigt . Zusätzlich interagiert es mit Serotonintransportern, was zu seiner psychoaktiven Wirkung beiträgt.

Physikalische Eigenschaften

Chemische Eigenschaften

• StabilitätUnter Standardlaborbedingungen im Allgemeinen stabil.
• ReaktivitätReagiert mit starken Oxidationsmitteln; bei der Handhabung ist Vorsicht geboten.

Relevante Analysen haben gezeigt, dass 3-Methoxy-PCE seine Integrität unter verschiedenen für Laborumgebungen typischen Bedingungen behält.  .

Wissenschaftliche Anwendungen

3-Methoxy-PCE wird hauptsächlich in Forschungsumgebungen eingesetzt, um seine pharmakologischen Eigenschaften und potenziellen therapeutischen Anwendungen zu untersuchen. Seine Rolle als dissoziatives Anästhetikum macht es zu einem Kandidaten für Studien im Zusammenhang mit Schmerztherapie und psychischen Erkrankungen.

Zusätzlich macht ihre strukturelle Ähnlichkeit mit anderen psychoaktiven Verbindungen sie wertvoll für das Verständnis der Mechanismen, die Dissoziation und Anästhesieeffekten in klinischen Umgebungen zugrunde liegen. .

Strukturaufklärung und isomerische Differenzierung

Vergleichende Analyse mit Arylcyclohexylamin-Derivaten

3-Methoxy-PCE-Hydrochlorid (C₁₅H₂₄ClNO; CAS 1797121-52-8) gehört zu den Arylcyclohexylamin Klasse, die gemeinsame strukturelle Motive mit etablierten dissoziativen Anästhetika aufweist und gleichzeitig ausgeprägte Substitutionen zeigt, die ihr pharmakologisches Profil definieren. Ihre molekulare Architektur umfasst einen Cyclohexylring, der über eine Brücke mit einer stickstoffhaltigen Ethylaminogruppe (‑NCH₂CH₃) und einem aromatischen 3-Methoxyphenylsystem verbunden ist [2] [4]. Diese Konfiguration unterscheidet sich entscheidend von mehreren wichtigen Analoga:

• Phencyclidin (PCP)Enthält einen Piperidinring anstelle der Ethylaminogruppe. Der Piperidinstickstoff ist in eine heterozyklische Struktur (-N< innerhalb eines sechsgliedrigen Rings) eingebaut, was die sterische Hinderung erhöht und die Kinetik der Rezeptorbindung im Vergleich zur flexiblen Ethylkette von 3-MeO-PCE verändert. [5].
• KetaminVerfügt über einen orthochlorierten Phenylring und eine β-Ketogruppe, die sich benachbart (alpha) zum Cyclohexylaminstickstoff befindet. Die β-Ketoeinheit beeinflusst das Wasserstoffbrückenbindungspotential und die Stoffwechselwege erheblich, was bei 3-MeO-PCE nicht der Fall ist. [5] .
• 3-MeO-PCPTeilt die Meta-Methoxy-Phenyl-Substitution, enthält jedoch einen Piperidinring analog zu PCP, im Gegensatz zur N-Ethylgruppe von 3-MeO-PCE. Dieser Unterschied beeinflusst die Lipophilie und die Kinetik der NMDA-Rezeptorbindung. [5].

Der N-Ethyl Die Einheit in 3-MeO-PCE reduziert die sterische Hinderung in der Nähe des Stickstoffatoms im Vergleich zum eingeschränkten Piperidin in PCP/3-MeO-PCP, was möglicherweise die Konformationsflexibilität und die Rezeptorwechselwirkungsdynamik erhöht. Gleichzeitig die Meta-Methoxy Die (‑OCH₃)-Gruppe am Phenylring ist ein starker elektronenschiebender Substituent, der die Elektronendichte des aromatischen Rings und seine Wechselwirkung mit hydrophoben Rezeptortaschen beeinflusst. Dieses Substitutionsmuster ist ein wesentlicher Determinantenfaktor für sein Rezeptoraffinitätsprofil unter Arylcyclohexylaminen. [1] [5].

Tabelle 1: Struktureller Vergleich wichtiger Arylcyclohexylamine

Unterscheidung von Stellungsisomeren: 3-MeO-PCE vs. 4-MeO-PCE

Die Positionisomerie innerhalb von Methoxy-substituierten Arylcyclohexylaminen beeinflusst die pharmakologische Aktivität erheblich. Die meta (3-) versus para (4-) Die Positionierung der Methoxygruppe am Phenylring verändert die elektronische Verteilung, den molekularen Dipol und die sterische Präsentation bei der Rezeptorbindung.

3-MeO-PCE weist das Sauerstoffatom seiner Methoxygruppe auf, das auf den Amino-Cyclohexyl-Rest gerichtet ist. Diese Positionierung erzeugt ein eigenes elektronisches Profil, bei dem der elektronenspendende Resonanzeffekt der Methoxygruppe im Vergleich zu dem para Isomer. Im Gegensatz dazu ermöglicht das 4-MeO-PCE-Isomer (Methoxygruppe gegenüber dem Verknüpfungspunkt zum Cyclohexylring) eine maximale Resonanzspende in das Phenylringsystem. Dieser Unterschied hat tiefgreifende Auswirkungen auf die NMDA-Rezeptor-Affinität:

• Rezeptoraffinität: 3-MeO-PCE weist im Vergleich zu 4-MeO-PCE eine signifikant höhere Affinität zum NMDA-Rezeptor (PCP-Bindungsstelle; pKᵢ ~7,22, Kᵢ ~61 nM) auf [5] [6]. Diese gesteigerte Affinität wird auf eine optimale sterische und elektronische Komplementarität innerhalb der Bindungstasche des Rezeptors zurückgeführt, die durch das/den meta substitution.
• Analytical Discrimination: Techniques like UPLC-HRMS and GC-MS readily differentiate these isomers based on retention times and characteristic fragment ions. Key fragmentation pathways involve cleavage of the bond between the cyclohexyl ring and the amino nitrogen, and loss of the methoxy group or ethylene from the N-ethyl chain, yielding patterns whose relative intensities differ subtly between isomers [5].

Der meta position in 3-MeO-PCE is thus pharmacologically privileged over the para position for NMDA receptor antagonism within the PCE structural framework.

Table 2: Positional Isomer Comparison: 3-MeO-PCE vs. 4-MeO-PCE

Physicochemical Properties

Hydrochloride Salt Stability and Bioavailability

The hydrochloride (HCl) salt form of 3-MeO-PCE is the predominant and most stable formulation encountered. The ionic bond formed between the basic secondary amine nitrogen (‑NH‑) of the 3-MeO-PCE freebase and hydrochloric acid creates a crystalline, typically white to off-white solid [2] [4]. This salt formation confers critical advantages:

• Enhanced Stability: The ionic crystalline lattice significantly reduces volatility and susceptibility to oxidative degradation compared to the freebase oil. This improves shelf life and facilitates handling and storage. The recommended storage condition is at room temperature or below, protected from excessive moisture and light [2] [4].
• Improved Water Solubility: While inherently lipophilic, salt formation dramatically increases water solubility relative to the freebase. This ionization is crucial for dissolution in biological aqueous environments (e.g., gastrointestinal fluid, blood plasma), a prerequisite for systemic bioavailability after oral or insufflated administration [2] [4]. The protonated amine (‑NH₂⁺‑) facilitates hydration and interaction with polar solvent molecules.
• Bioavailability Implications: The hydrochloride salt ensures rapid dissolution and absorption across mucous membranes. Once absorbed, the compound’s ability to cross the blood-brain barrier (BBB) is governed by its partition coefficient and plasma protein binding. The moderate lipophilicity of the molecule, even in its protonated form, allows sufficient passive diffusion through lipid membranes for CNS activity. The salt form itself dissociates readily in physiological pH, releasing the freebase or mono-protonated species that can permeate the BBB [2] [4].

Solubility and Partition Coefficients

The physicochemical behavior of 3-MeO-PCE hydrochloride in different solvents is defined by its polar ionic group and the large hydrophobic domains (cyclohexyl and methoxyphenyl rings).

• Löslichkeit:
• Water: Moderately soluble due to the ionic nature of the hydrochloride salt. Exact quantitative solubility data in pure water is limited in the literature, but it is sufficient for dissolution in biological fluids.
• Methanol/ Ethanol: Highly soluble. Solutions at 1.0 mg/mL (as freebase equivalent) in methanol are commercially available as analytical standards, indicating good solubility [4].
• Organic Solvents (e.g., Chloroform, Ethyl Acetate): The freebase form is soluble, but the hydrochloride salt has significantly lower solubility in non-polar or weakly polar organic solvents due to its ionic character [4].
• Partition Coefficient (Log P): The Log P (octanol-water partition coefficient) is a critical parameter predicting membrane permeability and distribution. While experimental Log P values for 3-MeO-PCE HCl are scarce, calculated values (cLog P) for the freebase form are estimated around ~3.5-4.0, indicating significant lipophilicity. The hydrochloride salt exhibits a lower apparent Log D (distribution coefficient at physiological pH ~7.4) due to ionization. A substantial fraction of the molecule exists in the charged, hydrophilic form at pH 7.4, reducing its effective lipophilicity compared to the freebase. Nevertheless, sufficient unionized molecules exist (governed by its pKa) to allow passive diffusion through lipid bilayers, explaining its CNS penetration. The meta-methoxy group contributes favorably to lipophilicity compared to unsubstituted PCE [4] [5].

Table 3: Key Physicochemical Properties of 3-MeO-PCE Hydrochloride